新冠影响男性生育功能吗

随着新冠疫情在全球蔓延，不少一线的临床医生都陆续得到了患者的反馈：许多新冠肺炎痊愈的男性患者发现，他们的生殖器疼痛，担心影响生育功能？

关于病毒对生育的影响，不得不提腮腺炎病毒，就是男孩在青春期前可能会得的病毒，这个对男性的生育有明显的影响。我们看到好多男性不育都是因为青春期前或青春期后得了腮腺炎，尤其是青春期后再得腮腺炎，会导致睾丸萎缩，引起少、弱、甚至无精症。

世卫组织于2020年1月31日将新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)确定为国际关注的突发公共卫生事件。新冠肺炎临床表现除肺部症状外，还存在不同程度的肺外器官损伤。自疫情爆发以来，越来越多的证据证明了COVID-19影响着男性生育功能。

一．新冠影响男性生育功能的临床表现

关于新冠对男性生育的影响，目前公开的报道尚少。《中国男科学杂志》报道2021年美国的一项研究表明，一位COVID-19患者中检测出其生精细胞损伤、间质细胞数量减少及中度淋巴细胞性炎症。美国另一项研究收集了6名死于COVID-19的男性睾丸标本，行组织病理学检查，3例样本的精子受损。在活体研究中，43名新冠患者中有三名患者的精液中检测出SARS-CoV-2呈阳性，而在重新采样后被诊断为阴性 ，但被SARS-CoV-2感染后，患者的精液参数明显降低。研究人员连续观察了84名COVID-19男性患者和105名健康男士，对照发现COVID-19患者在精液样本中表现出更高的ACE2酶活性和炎症因子水平，精液量、精子的形态以运动状态、精子浓度都呈现显著降低的趋势。

2022年2月发表在《生育与不育》杂志上的一项针对120名男性的研究发现，60%的新冠感染者在感染后的一个月内精子活力下降。但是，目前尚不清楚这种状况会让生育率下降多少或持续多久。

2022年3月发表在《美国流行病学杂志》上的一项包括2100对夫妇的研究。研究人员发现，虽然女性感染新冠似乎并未损害她们的怀孕能力，但是男性感染新冠确实会降低生育能力。与过去60天内未感染新冠的男性相比，感染新冠的男性在这段时间内怀孕几率可能降低了近20%。

根据专业人士的说法，所有病毒都以不同的受体或蛋⽩质为⽬标，以进⼊细胞。新冠背后的冠状病毒主要针对两种蛋白质：ACE2和TMPRSS2。而睾丸作为负责制造精子的器官，这两种蛋白质正好都包含。

同时，在睾丸中有一种支持细胞（也包含这两种蛋白质），可以形成一道物理屏障，将⾎管与睾丸隔开，称为⾎睾屏障。当新冠病毒锁定这些蛋⽩质时，它会以多种⽅式破坏⽀持细胞的功能，此时男性的生精功能便会受到损害，影响精子的正常产生。患有新冠并且难以怀孕的人可以考虑，精⼦数量和精⼦活⼒的评估测试。

据俄媒体6月30日报道，俄卫生部警告新冠或会造成男性不育。俄罗斯卫生部称通过医护人员收集和分析的数据显示，新冠康复的男性患者中精子质量下降38%。

来自香港大学李嘉诚医学院的袁国勇院士团队最新研究提示，即使是轻度新冠病毒感染，都可能引起急性睾丸损伤，伴随慢性不对称睾丸萎缩以及相关激素水平的变化。该论文于2月18日刊登在Clinical Infectious Diseases上。 研究者在给仓鼠的鼻内接种新冠病毒后的第4-7天，仓鼠精子数量急剧下降，仅为感染前的约54%，与生殖相关的激素——血清睾酮与抑制素B同样降低明显。 在感染后的42-120天，睾丸萎缩明显，体积和重量减少约32%，精子数量急剧降低至最初的17%左右。并伴随睾丸急性炎症、出血、曲细精管坏死和精子产生中断。观察睾丸细胞切片发现，给仓鼠接种的病毒量越高，出现睾丸损伤的情况越严重。在增加对仓鼠感染的病毒浓度后，仅感染1天，便能在33%的仓鼠中观察到睾丸间质间隙水肿，以及生殖细胞的轻微改变。感染4天后，18.7%的仓鼠出现严重的睾丸出血，43.8%出现生精小管严重坏死。

难道只能“坐以待毙”了吗？并不是。研究学者给仓鼠接种了2针灭活疫苗后，发现获得免疫后的仓鼠即使感染了新冠病毒，也可以有效防止睾丸组织的病理损伤的发生。也就是说，睾丸损伤可以通过接种新冠疫苗来预防。

二、男性感染新冠后影响生育的机制

(一)精子生存环境为35°左右，新冠患者发热高烧会在短期内影响质量。

新冠和SARS有点相似，都是病毒感染，而且是呼吸道病毒感染。从病毒感染全身的情况来讲。生殖细胞必须在低于37°C的温度下发育。持续高烧会使得睾丸温度升高，导致生殖细胞变性和破坏。之前有研究报道显示高温会导致发生减数分裂的生殖细胞凋亡。发热是COVID-19患者的症状之一，因此可能会影响男性的生育能力。发热和睾丸温度升高导致精子损伤的假设已被学者们普遍接受。由于精子发生可能受到病毒相关发热的影响，精子浓度和活力等精液参数在病毒感染后72-90天内可能会降低。

(二)推测新冠病毒进入睾丸细胞影响生育

在《Nature Reviews urology》上发表的一篇名为《Implications of testicular ACE2 and the renin–angiotensin system for SARS-CoV-2 on testis function》的文章就描述了新冠病毒很有可能通过ACE2和TMPRSS2这两种蛋白对男性睾丸产生的影响。

SARS-CoV-2要进入人体细胞，需要通过两种蛋白质，分别是血管紧张素转化酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），这两种蛋白质就是病毒进入细胞的大门，而不巧的是在男性的睾丸中，与精子生成相关的两大主要细胞（支持细胞和间质细胞）上便存在着大量的ACE2受体。这就导致了男性的睾丸对于新冠病毒来说，简直就是毫无防备。

该文章认为，睾丸中任何一种类型的细胞遭受病毒的感染都会对精子的输出和质量产生负面的影响。而病毒很有可能就是通过与ACE2结合并与TMPRSS2相作用进入到细胞中，或只与ACE2结合对细胞的功能产生影响。

推测SARS-CoV-2进入睾丸细胞的机制

SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合直接感染并损伤细胞。在睾丸中，生精细胞、间质细胞和支持细胞等几种主要细胞类型均高度表达ACE2mRNA。睾丸中ACE2的高表达使睾丸成为该病毒的潜在靶点，间质细胞和支持细胞表达ACE2，使其成为SARS-CoV-2感染的潜在部位，随之影响精子的产生。间质细胞主要分泌睾酮(Testosterone，T)来促进体内精子的产生及成熟。支持细胞在睾丸中主要起营养、结构支持和维持免疫的作用。因此，SARS-CoV-2感染后精子的产生和发育可能会受到影响。一项研究表明，一位COVID-19患者中检测出其生精细胞损伤、间质细胞数量减少及中度淋巴细胞性炎症。美国一项研究收集了6名死于COVID-19的男性睾丸尸检标本，通过对标本进行组织病理学检查发现，6例样本中有3例样本的精子受损。在电子显微镜下，还观察到了一名患者的生精小管中存在带刺的病毒颗粒。对该尸检患者进行组织形态学分析，发现其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬细胞和淋巴细胞浸润。此外，对这6个标本进行免疫荧光分析，结果显示感染SARS-CoV-2的男性，睾丸内ACE2表达量越高，精子受损风险越高。

2022年2月25日发表在biorxiv上的一篇名为《An immunoPET probe to SARS-CoV-2 reveals early infection of the male genital tract in rhesus macaques》报告了新冠病毒感染了恒河猴的前列腺、睾丸、阴茎和睾丸的脉管系统。

研究者针对SARS-CoV-2中和抗体CR3022开发了正电子发射计算机断层扫描（PET）的探针，希望能够在体外无损的动态监测SARS-CoV-2感染后在体内的感染和传播动态，以此来研究发病机制。

因为恒河猴的呼吸道结构与人类相似，研究者利用恒河猴来模拟新冠病毒在人类体内感染过程中的时空动态，分别给三只猴子接种了WA1以及Delta两种毒株，起初研究者只是期望在肺部、鼻咽处观察到病毒的痕迹，但进行全身的PET扫描后得到了意外的发现：扫描结果显示三只猴子在感染后，均在它们的雄性生殖系统中观察到了强烈且聚集的信号。

PET扫描发现病毒在恒河猴生殖系统中聚集

随后，研究者对睾丸和阴茎组织中的感染细胞进行免疫荧光成像分析，验证了恒河猴的生殖系统遭受了感染，且在感染两周后，其中一只猴子的睾丸中观察到了严重的病变。

这些结果表明，感染新冠后产生的睾丸疼痛、勃起功能障碍、性腺功能减退、精子数量和质量下降以及生育能力下降等症状，并不是发烧和炎症间接导致的，而是男性生殖系统被SARS-CoV-2感染的直接后果。

(三)SARS-CoV-2引起的炎症反应

细胞因子在睾丸功能中起着至关重要的作用，主要调节正常睾丸中精子产生和类固醇含量。病毒感染后细胞因子浓度升高可影响精子的发生以及类固醇的产生。SARS-CoV-2感染睾丸后产生的炎症反应导致白细胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α上调，诱导炎症反应产生，干扰精子的发生。正常睾丸中具有血-睾屏障(BTB)，它可以防止有害物质和微生物进入生精上皮，从而保证精子的正常产生。但在SARS-CoV-2感染的急性期，相关炎症可能会暂时影响血-睾屏障的完整性导致其不能阻止病毒的浸润和感染，病毒可通过存在于生精小管细胞上的ACE2侵入男性生殖道，从而可能影响精子的发生。此外，存在于间质细胞上的ACE2也可能影响局部微血管流动和通透性，并产生干扰间质细胞作用的炎症反应，从而抑制睾酮的产生。据了解，SARS-CoV-2感染后还可引起ACE2表达的增加，并促进典型的白细胞浸润的炎症反应，这也会影响间质和支持细胞的功能以及血-睾屏障的完整性。此外，更为重要的是，这些炎症细胞及其产物可以激活自身免疫反应导致自身免疫性睾丸炎从而损害生精上皮。据报道，感染SARS-CoV-2的患者会出现雄性激素分泌减少，黄体生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的现象。LH的升高会影响内皮细胞的通透性、微血管的血流量以及导致睾丸中液体积聚，从而促进炎症反应。李洪刚等研究分析了新冠肺炎患者的睾丸和附睾组织病理变化，发现这些组织中均存在水肿、充血、红细胞渗出的现象。与正常睾丸组织相比，COVID-19患者睾丸组织间质区域中T淋巴细胞和巨噬细胞的数量增加。

大量病毒进入体内，导致体内的淋巴细胞（白细胞的一种）剧烈的反应，而释放大量的炎症介质，引起剧烈的氧化应激反应（头痛、咽喉痛、全身肌肉疼）。剧烈的氧化应激反应可以导致精子膜脂质破裂，DNA断裂，进而引起精子数减少，活力下降。

(四)抗病毒药物对男性生殖系统的潜在影响

COVID-19的常见疗法包括使用抗病毒药物和糖皮质激素。临床中常用的抗病毒药物包括干扰素-α、利巴韦林、阿比多和磷酸氯喹。动物实验证明，利巴韦林在抗病毒的同时又会导致体内雄激素水平的降低，从而抑制精子的发生，并且有可能导致大鼠精子畸形；研究还表明，利巴韦林对精子DNA造成长达8个月的持续性损害。临床研究表明，利巴韦林和干扰素的联合治疗可以通过以精子数量减少为特征的生殖毒性从而影响男性的生育能力。此外，磷酸氯喹可影响雄性大鼠的精子发生和附睾功能，洛匹那韦/利托那韦可引起大鼠睾丸组织氧化应激损伤，从而导致精子发生异常。糖皮质激素也是治疗中的重要药物，它可扩张生精上皮的细胞间间隙，破坏血-睾屏障从而导致有害物质进入睾丸进一步抑制男性生殖功能。因此，在COV-ID-19患者接受联合抗病毒治疗的同时，应该严格监测男性患者的生殖功能。

(五)性激素水平

新冠病毒还可以通过影响睾丸激素水平等，影响男性生育问题。

T的基础水平在人群中差异很大；因此，血清T/LH比值可作为评价男性性腺功能的指标，并间接显示睾丸的健康状况。一项研究比较了119名SARS-CoV-2感染的育龄男性和273名年龄匹配的健康男性之间的性相关激素水平，结果显示，虽然COVID-19患者组血清T水平无统计学变化，但与对照组相比，血清LH水平较高，因此COV-ID-19患者组血清T：LH比值较低。这项研究提供了关于SARS-CoV-2对男性性激素存在不利影响的证据，提醒人们需要更多地关注SARS-CoV-2感染后康复的患者。

幸运的是，目前对病毒的了解以及防治方面已经有了很大的进展。SARS-CoV-2感染引起的睾丸损伤以及睾丸中的氧化应激损伤都是存在有力的证据。据一项研究所示高剂量的抗氧化剂，如维生素C，已被证明是COVID-19患者的有效治疗方法，可缓解全身炎症和氧化应激反应。此外，由于抗病毒药物会对男性生殖系统带来潜在的不良影响，应根据不同的药物采取不同的防治手段。如利巴韦林对精子DNA持续长时间的损害，建议在抗病毒治疗后至少8个月内严格避孕。此外，糖皮质激素在抑制全身炎症反应的同时也会对男性生殖系统造成损伤，但研究表示短时间内低剂量使用该激素对生殖系统几乎没有影响。

关于有生育要求的男性朋友们，如果得了新冠感染，首先从以上的分析中我们可以看出来，新冠病毒对生育的影响集中在两个方面儿，一是发热，二是炎症。所以说一旦出现发热和炎症，尽量把温度控制在低热范围，炎症的程度也不要太过剧烈，这时候必要的退烧药和抗炎药物还是应该用的。

其二要大量的补充抗氧化剂，来抑制新冠病毒引起的氧化应激反应。关于抗氧化剂，可以用口服维生素C、维生素E、辅酶Q10和硫辛酸等抗氧化剂，也可以有意地从新鲜的水果蔬菜中，比如西红柿，青菜、茄子中补充维生素C，起到抗氧化作用，减轻炎症对睾丸生精功能的损伤。

另外，不良的生活习惯，譬如说吸烟，酗酒，辛辣刺激食物，熬夜，都要尽量避免，待身体恢复后必要的身体锻炼对提高生育力还是有帮助的。只有这样只能使新冠病毒造成的生育力下降迅速恢复。