胎停染色体异常能看吗，试管多次失败怎么治，评估胚胎着床和子宫内膜发育同

胚胎着床是持续妊娠建立的关键环节，其过程包括游离的成熟囊胚黏附子宫内膜，侵入基质以及胎盘形成。着床过程非常复杂，胚胎质量、子宫内膜的可容性以及胚胎和子宫内膜发育的同步性是着床成功的先决条件。澳大利亚墨尔本大学医院妇产科的 Teh 教授等就当前体外受精（in vitro fertilization，IVF）中胚胎和子宫内膜同步性发育进行了总结，文章发表在 Journal of Assisted Reproduction and Genetics 杂志上。

子宫内膜容受性

子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚胎着床的接受状态。排卵前雌激素刺激子宫内膜增殖并募集孕激素受体，排卵后孕激素对内膜持续影响，从增殖期转变为分泌期，子宫内膜容受性建立，仅在极短的时期内允许胚胎植入，被称为着床窗（implantation window）。通常认为是孕激素促发了子宫内膜容受性的建立。少量的雌激素对于黄体期子宫内膜的正常发育是必不可少的。

研究认为，黄体期分泌的雌激素可调节子宫内膜的孕激素受体。有研究发现，使用雌激素拮抗剂可扰乱子宫内膜分泌期发育。目前的证据认为只有雌激素和孕激素在子宫内膜容受性形成方面发挥重要作用。

人工备置子宫内膜

外源性雌激素和孕激素也可刺激子宫内膜建立容受性。孕酮是胚胎着床和妊娠维持的必要条件。由于月经周期时长和循环血中性激素水平的个体差异很大，我们对达到子宫内膜最佳容受性所需激素的量和作用顺序了解相对有限。雌激素在孕激素作用前持续作用的最佳时间尚未确立。

文献中不乏有用雌激素治疗，作用几天至几周最后妊娠成功的病例。这说明雌激素的使用相当灵活。雌激素并不是像孕酮那样通过触发时效性分子细胞变化而发挥作用的。通过内膜活检或超声观测子宫内膜厚度可评估雌激素是否使用足量。

子宫因素控制着床过程

动物研究发现控制着床过程的主要是子宫而不是胚胎。动物实验中，子宫未达到最佳着床条件之前，可以将胚胎维持在有活力但休眠的状态。激素治疗后，胚胎可恢复正常状态。除了子宫容受性之外，某些动物的子宫还存在中性和抗可容性状态。胚胎可着床于包括子宫在内的各种器官。与子宫妊娠不同，异位妊娠不依赖激素条件。这强有力地支持子宫控制胚胎着床过程这一假设。动物与人类的生殖生理学有着显著差异，因此很难依据动物实验结果推测人类的情况。但是动物实验研究结果也给了我们重要启示。

胚胎和子宫内膜同步性发育

胚胎和子宫内膜同步化发育在辅助生殖中非常重要。正常周期中，着床窗一般在排卵后第 6～8 天。一项研究发现妊娠成功的女性中 86% 在排卵后第 8～10 天初次检测到尿 hCG。基于数据分析，研究人员认为在理想情况下，胚胎和子宫发育不同步持续时间1.5 天时，着床率最高。

图 1 着床率和胚胎自宫内膜非同步发育天数的关系

最近一项研究比较了 377 例新鲜卵子和 106 例冻存卵子第 5 天和第 6 天移植囊胚的移植率和妊娠率。采用新鲜卵子，第 5 天移植囊胚的临床妊娠率高于第 6 天的。但采用冻存卵子，第 5 天和第 6 天移植囊胚的临床妊娠率之间没有显著差异。Shapiro 等认为，这主要是因为第 5 天移植的囊胚增长快速，胚胎和子宫内膜同步化发育更好。

胚胎和子宫内膜同步化发育的评估指标

1. 形态学检查

通过组织形态学检查评估子宫内膜发育状况已有 60 多年历史。但何时取内膜存在主观性，导致了观察者之间及内部存在差异性，使组织学评估的准确性和有效性受到质疑。对于处于移植周期的女性，内膜活检是不可行的。

2. 影像学检查

影像学方法（如超声）是无创性检查。超声可观察整个月经周期子宫内膜的形态学变化。hCG 刺激后，呈现三线型内膜者比均质性内膜者着床率高。卵泡后期出现均质子宫内膜有可能提示内膜提前成熟，导致胚胎内膜发育非同步性和着床率下降。子宫内膜厚度和胚胎移植结果的关系存在争议。

在一篇 Meta 分析中，妊娠组和非妊娠组的内膜厚度平均值存在统计学差异，但平均差异小于 1 mm，不具备诊断意义。内膜厚度是超声检查的主要参数，但是不能准确预示内膜活检日期。

3. 分子标记物

许多生物小分子物质被认为是子宫内膜容受性潜在标志物，尤其是胚胎着床时期内膜表达的分子物质，比如自然杀伤细胞（NK 细胞）、细胞粘附分子、细胞因子、生长因子、降钙素和同源基因等。

NK 细胞在月经周期内增殖，在胚胎着床时，占据内膜白细胞总数的 70%。在胎盘形成时，NK 细胞表达一系列因子，促进血管重建和滋养细胞浸润。目前文献中并没有关于 NK 细胞诊断实验的方法、时间以及参考范围的共识。

v3 整合素（一种细胞粘附分子）目前被作为评估子宫内膜容受性的指标之一（https://www.etegritytest.com）。但这一点存在争议。后续实验未能证明可生育女性与不可生育女性的 v3 整合素表达存在差异，且 v3 整合素表达的实验可重复性低，变异性大。

白介素－6（IL-6）是一种白血病抑制因子（LIF），在胚胎粘附和侵入内膜过程中发挥作用。有研究发现 IL-6 表达异常可导致胚胎着床失败。

有人提出用重组人白血病抑制因子（r-hLIF）改善复发性流产患者的子宫内膜容受性。然而，一项大型多中心随机对照研究发现与对照组（使用安慰剂）相比，r-hLIF 并没有改善着床率和妊娠率。

4. 基因检查

有研究发现可以用基因组学的方法描述月经周期的不同阶段。人类子宫内膜全球转录组测序有助于阐明月经周期子宫内膜在激素影响下的分子机制变化。

基于子宫内膜转录组测序建立的内膜容受性数组（ERA）可用来评估子宫内膜容受性，制定胚胎移植时间。ERA 具有高特异性和高敏感性特点，同组织形态学检查相比，其与 LH 峰保持高度一致。ERA 实验的可再现性达 100%。但 ERA 的临床价值尚未充分评估。

卵巢过度刺激导致子宫内膜功能不佳

IVF 中经常要用到控制性促排卵手段，但是血清中高浓度性激素可损害子宫内膜的容受性，造成胚胎和内膜非同步发育或导致内膜病态发育，影响胚胎着床。卵巢过度刺激会导致内膜过早出现分泌期表现。卵巢过度刺激的患者排卵期雌孕激素受体的表达较自然周期患者紊乱。有研究观察到在排卵期和着床窗左右，子宫内膜的基因表达发生变化。

血清高浓度雌孕激素不仅影响内膜基因表达，也会调节激素受体表达。这会导致黄体期内膜对性激素反应过度，过早进入分泌期或发育异常。为了解决这一问题，应当使用低剂量激素刺激卵巢。

IVF 子宫内膜过早黄素化

增殖期，血清孕激素水平通常＜0.5 ng/ml。在卵泡后期 LH 峰之前，孕酮开始上升，排卵后可检测其水平＞5 ng/ml。有研究报道在 IVF 周期中，卵巢过度刺激患者在注射 hCG 之前血清孕酮水平就开始上升，此类患者妊娠率低、流产率高。

hCG 注射前血清黄体酮水平被用来评估患者是否有早发黄体酮升高。有研究发现 hCG 注射当天血清孕酮水平超过 1.5 ng/ml 的患者，其持续妊娠成功率较低。但孕酮水平低于 0.8～1.1 ng/ml 时，妊娠率就会下降。Meta 分析发现，新鲜卵和冻融卵两者在 hCG 注射当天的孕酮水平无统计学差异。

新鲜卵子 IVF 周期，卵巢过度刺激导致血清黄体酮过早升高，子宫内膜过早黄素化，导致胚胎和子宫内膜发育不同步，妊娠率低。

结论

胚胎-内膜同步化发育非常重要。常规使用的卵巢刺激方案会影响内膜的发育，导致胚胎-内膜发育不同步。IVF 和胚胎成熟技术尤其是胚胎镜技术可以准确评估胚胎成熟度。但是依靠孕激素暴露时间并不能准确评估内膜的发育。改善胚胎-内膜同步化发育依赖评估技术的提高，而且最好采用非侵入性方法。

子宫是决定 IVF 治疗结果的重要因素。但目前我们对相关机制或标志物的知识有限。子宫容受性研究的最终目的就是找到可靠具体的生物标记物或诊断方法，运用于临床决策中。子宫内膜容受性的潜在生物标记物有很多，但都未被充分证实。单一标记物可能不能准确评估内膜容受性，需结合使用不同的评估方法。